En un futuro lejano, la humanidad ha colonizado  muchos mundos más allá de la Tierra del sistema solar. Doscientos años antes, un hombre llamado Michael Altman descubrió un artefacto de origen desconocido (después llamado  "marcador"), que lo llevó a empezar una nueva religión: Unitology. Unitology representa y enseña "la verdad" acerca de la existencia humana. Altman fué asesinado, tal vez por el gobierno, en un intento de silenciar la verdad. De todas formas, la veracidad de esta hipótesis todavía no se ha confirmado. Actualmente, un nuevo marcador ha aparecido en otra colonia y los colonos han sido testigos de hechos extraordinarios...

El comic de Dead Space, que fué una precuela del juego, narra la terrorífica historia de una colonia minera situada en el profundo espacio exterior, que inesperadamente se ve atacada por una antigua fuerza alienígena (¿o humana?) proveniente de una oscura y lejana roca.

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